张科副教授课题组与美国St. Jude儿童医院研究人员合作研究的课题“Evaluation of a functional single nucleotide polymorphism of the SARS-CoV-2 receptor ACE2 that is potentially involved in long COVID”2022年7月18日以Brief Research Report Article形式在线发表于Frontiers in Genetics杂志（IF = 4.772，JCR Q1，中科院3区），引发广泛关注。

自2019年末，新冠肺炎（COVID-19）开始全球大流行至今，已造成人类数以亿记的感染病例，以及几百万例死亡病例，严重影响全球社会秩序和经济发展。目前，经过流行病学家和传染病学家的持续追踪调查，发现新冠肺炎痊愈后的患者，仍有可能出现一系列症状和体征，如疲劳、呼吸困难、头痛、焦虑，抑郁、认知障碍（脑雾）、咳嗽、关节炎、胸痛、嗅觉和味觉障碍以及持续的肌痛等，目前被认为属于long COVID，即长期新冠肺炎。国际权威机构将long COVID定义为：在与新冠肺炎一致的感染期间或之后出现的，且持续12周以上，无法通过其他诊断进行解释的一系列症状和体征。

通过全基因组关联分析（Genome Wide Association Study, GWAS）研究发现，有一系列人体相关基因及其蛋白产物可能高度参与了特定人群的COVID-19和long COVID发生发展，其中与新冠病毒（SARS-CoV-2）感染密切相关的细胞受体ACE2得到了较多关注。ACE2是SARS-CoV-2识别、黏附和侵入细胞的门户蛋白，同时ACE2也参与肾素-血管紧张素系统，其功能是水解血管紧张素（Ang）I并转化为Ang（1-9），同时直接切割Ang II并转化为Ang（1-7）。Ang II是较强的血管收缩剂，因此ACE2高表达可以抑制血压增高。通过大量的临床观察和流行病学调查以及GWAS研究，发现高血压是重症COVID-19的显著独立危险因素，ACE2与COVID-19的联系不仅体现在病毒识别、黏附和侵入靶细胞方面，也体现在对机体血压调控导致COVID-19加重或减轻方面。因此，我们认为对于ACE2与COVID-19以及long COVID的联系需要辩证看待，即在病毒感染早期，需要细胞膜表面的ACE2高表达，但在病毒感染后期，ACE2高表达抑制血压增高，可能是缓解新冠肺炎不向重症方向发展的关键因素。但在long COVID中，患者症状和体征集中在神经系统异常，而在脑神经细胞，甚至脑干部分，均能高表达ACE2，这很可能解释了long COVID中的一系列症状和体征，如认知障碍（脑雾），同时亦有大量研究证实新冠病毒能够感染脑神经细胞。

我们的研究在GTEx gene expression database 和European brain eQTL database (Braineac)数据支撑下，发现ACE2在亚洲人中常见的一个基因多态性位点(rs2106809*G)可能可影响ACE2的表达，携带有rs2106809*G的人群患重症新冠肺炎的比例显著低于携带rs2106809*A的人群(p = 0.047)(Fig. 1)，随后我们以双荧光素酶实验证实了rs2106809*G确实能够显著增加ACE2的表达(p < 0.05) (Fig. 2)。该研究发现将为继续深入研究影响long COVID的遗传因素做出贡献。

Fig. 1 多个 GTEx 组织中的 ACE2 表达 （图A）；欧洲和亚洲汉族人群之间 ACE2 GTEx 表达数量性状位点 （eQTL） 的 LD 模式（MAF > 0.05）比较（图B）；以及 rs2106809 与COVID-19 欧洲人群住院治疗之间关联（C）。

Fig. 2 双荧光素酶实验测定HEK293T和A549细胞中ACE2启动子区域rs2106809*G和rs2106809*A表达差异 （*: p < 0.05）。

本研究得到贵州省科技厅科技支撑计划([2020]4Y163)和贵阳市科技局新冠肺炎专项课题（[2020]-10-2） 资助，在此表示衷心感谢。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2022.931562/full