2022年3月14日，bat365官网登录入口病原生物学实验室国果教授团队在Frontiers in Microbiology（IF=5.640；JCR Q1；中科院二区）杂志上发表了题为A Cecropin-4 Derived Peptide C18 Inhibits Candida albicans by Disturbing Mitochondrial Function的研究论文。该研究发现，对源于家蝇的天蚕素4衍生肽C18对念珠菌表现出良好体外抗真菌活性，尤其对经典抗真菌药物氟康唑耐药的念珠菌有效。表型上观察到C18延缓白念珠菌的生长周期，损坏菌体结构，降低其毒力，其抗真菌机制涉及膜通透性改变和线粒体功能。这项工作不仅有助于理解抗菌肽发挥抗真菌作用的作用机制，而且为临床抗真菌治疗增加了新的选择可能。

C18抗真菌活性与降低白念珠菌毒力

本研究发现C18对白念珠菌的最低抑菌浓度（MIC）为4~32μg/mL，对临床耐氟康唑的白念珠菌的MIC为8~16μg/mL。1~4 MIC的C18以浓度依赖方式延缓念珠菌进入对数生长期，在前4h可杀灭99%以上的白念珠菌。而且能抑制白念珠菌菌丝转换，降低酵母细胞发芽率，抑制生物膜的形成；提升念珠菌感染大蜡螟幼虫的存活率，降低幼虫体内的白念珠菌载菌量。总之，C18表现出明显的抗真菌活性和降低白念珠菌毒力的效应。

图1. C18抗真菌活性与降低白念珠菌毒力

念珠菌作为临床最常见的条件致病性真菌，具有全球高感染率和死亡率，严重威胁着移植病人、艾滋病人等免疫功能低下患者的健康，但目前可用的抗真菌药物有限，还存在毒性和耐药性等缺陷，因此迫切需要开发新型、高效、低毒的抗真菌药物。近年来，来自于动物、植物、昆虫等免疫系统的抗菌肽，作为一种天然产物，具有广谱抗菌活性、不易产生耐药和低毒等优势，为越来越多的研究者青睐。本课题的研究对象C18是由天蚕素4经截短和电荷修饰后的含16个氨基酸的阳离子肽，其具有更广的抗菌谱，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和念珠菌表现出很强的抗菌活性，且分子量小，极大降低了合成成本，有进一步开发应用的市场前景和商业价值。

C18破坏细胞结构

C18处理白念珠菌后，菌细胞细胞壁疏松分散，表面出现粗糙或不规则，还出现内容物渗漏(红色箭头)、表面折叠或凹陷(蓝色箭头)、不同大小和细胞肿胀(绿色箭头)。在C18存在下观察到白念珠菌细胞壁的破坏，需要对膜损伤进行更密切的研究。利用PI摄取来研究C18对真菌细胞膜完整性的影响，发现C18以剂量依赖的方式促进白念珠菌细胞的膜通透性增加，活细胞数量减少。

C18诱导ROS和Ca²⁺蓄积，触发线粒体功能障碍

C18处理后，白念珠菌细胞的ROS水平以剂量依赖的方式增加，6h后 ROS水平达到最高，胞质Ca²⁺水平和荧光强度增高，线粒体膜电位（ψm）降低，APT耗竭。表明C18干预造成胞质内ROS蓄积和Ca²⁺转运失衡，当线粒体被ROS损伤，引起氧化应激，诱导细胞凋亡或死亡，细胞中产生更多的ROS；另一方面，线粒体也是一个动态的Ca²⁺存储库，调节线粒体和细胞质之间的Ca²⁺平衡。ψm极化和ATP消耗表明C18促进细胞内ROS生成和Ca²⁺蓄积，进而诱发线粒体功能障碍。

图3. C18诱导ROS和Ca²⁺蓄积，触发线粒体功能障碍

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原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35531288/